Pneumonija

Prema podacima WHO, pneumonija je u 2016. godini bila 4. uzrok svih smrti u svijetu; 1. uzrok smrti u low-income, a 6. u high-income zemljama. Smrtonosna bolest koja je najčešće izlječiva, i to vrlo često jednim jeftinim lijekom starim skoro 100 godina - penicilinom.

Definicija ''Pneumonia is an infection of pulmonary parenchyma.'' iz udžbenika Harrison's Infectious Diesases u ambulanti, pred pacijentom koji je febrilan i kašlje, ne koristi mnogo. Pneumonija je akutna zarazna bolest dišnog sustava, koje je najčešći simptom kašalj (prisutan u 96% slučajeva), međutim nije jedina - sinuitis, gripa, adenovirusna infekcija samo su neke od bolesti koje imaju vrlo sličnu prezentaciju i klinički ih nije moguće razlikovati od pneumonije. Prema tome, u kliničkim terminima ispravnije je govoriti o ''influenza-like illness'' - ''ILI'' - dok se dijagnoza pneumonije ne potvrdi ili odbaci radiološkim metodama. ''Influenza-like illness'' kliničkom slikom, razumljivo, podsjeća na gripu, a sindrom je definiran kao akutna infekcija dišnog sustava s kašljem i tjelesnom temperaturom > 37.9 C.

Budući da virus influenze najviše pogađa populaciju tijekom zimskog razdoblja, a može biti aktivan od 10. do 5. mjeseca, kada populacija češće obolijeva i od pneumonije, realan je problem iz lepeze sličnih bolesti, iz tog kišobrana ''ILI'' identificirati i izolirati oboljele od pneumonije. Stoga ću se u nastavku posvetiti pneumonijama iz ''evidence-based medicine'' perspektive.

Od 1000 ljudi oboljelih od pneumonije, njih 961 imat će barem jedan od sljedeća 3 simptoma/znaka bolesti: kašalj, zaduha, pleuritička bol. Izvrsno, osjetljivost navedenih simptoma/znakova za pneumoniju je 96.1%, međutim specifičnost istih je mala, tj. nedovoljna. Uzmimo za primjer febrilitet (T > 37.8 C), koji kao simptom/znak pneumonije ima osjetljivost 27-69% (osjetljivost pada s rastućom dobi!), specifičnost 49-94%, a likelihood ratio (LR) ako je pacijent febrilan iznosi 2.2, što je premala vrijednost da bi bila od pomoći pri postavljanju dijagnoze. Uzmimo za primjer egofoniju kao znak pneumonije - specifičnost egofonije je 96-99%, međutim osjetljivost je tek 4-16%. Ipak, LR ako je egofonija prisutna iznosi, ovisno o literaturi, 4.1 - 8.6, što je već pristojna vrijednost. Poanta je sljedeća: nemaju svi pacijenti koji se prezentiraju kašljem pneumoniju (osjetljivost 96%), niti svi koji imaju pneumoniju imaju egofoniju (specifičnost 96%). Dakle, fizikalnim pregledom često ne možemo sa dovoljnom sigurnosti postaviti dijagnozu pneumonije.

Raskrinkao sam već vrijednost febriliteta u postavljanju dijagnoze pneumonije - negativni LR (ako nema febriliteta) iznosi 0.8, što nema dijagnostičku vrijednost. Međutim, raskrinkajmo još jedan propedeutički mit - krepitacije i vrijednost auskultacije pluća. U konkretnom slučaju, pri postavljanju dijagnoze pneumonije, negativni nalaz NE isključuje dijagnozu. Zanimljivo, ni proizvodnja sputuma nije dovoljno osjetljiva niti specifična kao klinički znak pneumonije, odnosno virusne infekcije ako nema sputuma - 29% oboljelih od influenze proizvodi sputum i 65% oboljeli od pneumonije. Za detaljnije podatke proučite tablicu - zaključujem da uredan auskultacijski nalaz pluća NE isključuje dijagnozu pneumonije - negativni LR iznosi samo 0.6.

Sve navedene brojke i podatak da osjetljivost i specifičnost kliničkog pregleda (history & exam) iznose 47-69%, donosno 58-75%, vjerojatno ruše samopouzdanje i pobuđuju sumnju u naše vlastite kliničke sposobnosti. Ipak, znanje je moć pa tako treba navesti i sljedeći, ohrabrujući podatak: uredan nalaz vitalnih znakova (puls < 100/min, RR < 20/min, T < 37.9 C, satO2 > 95%) čini pneumoniju malo vjerojatnom - LR iznosi 0.2-0.3, a u kombinaciji sa urednim auskultacijskim nalazom pluća čini dijagnozu vrlo malo vjerojatnom - LR tada iznosi 0.09, a osjetljivost metode je 95%. Zanimljivo je i da je pozitivna prediktivna vrijednost tjelesne temperature > 37.8 C, satO2 < 95%, pulsa > 100/min i krepitacija zajedno samo 57.1%, dok je negativna prediktivna vrijednost 84.4%.

Spomenut ću ovdje i ''Heckerling diagnostic score'' i ''clinical decision rule'' od Diehr et al. i priložiti odgovarajuće reference na kraju za sve koji žele znati više. Napominjem da uvijek treba uvažiti specifični biomedicinski kontekst svakog pacijenta, imajući na umu svojstvene rizične čimbenike (dob, komorbiditeti, imunodostatnost, navike). Također, ovisno gdje radite, razlikuje se i ''pretest probability'' za pneumoniju - ista je značajno veća, logično, u OHBP-u nego u ordinaciji obiteljskog liječnika.

Iako je zlatni standard za postavljanje dijagnoze pneumonije radiološkom metodom utvrđena konsolidacija plućnog parenhima, vrlo često se pri postavljanju dijagnoze služimo laboratorijskom analizom krvi, pri čemu se oslanjamo na vrijednosti leukocita i pojedinih loza i C-reaktivnog proteina (CRP). Na primjer, kliničke smjernice britanskog NICE-a (National Institute for Health and Care Exellence) ne preporučuju liječenje pacijenata koji se prezentiraju simptomima donjeg dijela dišnog sustava antibiotikom ako je klinička slika nejasna, a CRP < 20mg/L, ali da ako je CRP > 100mg/L. Ipak, to ostavlja veliku sivu zonu raspona CRP-a 20-100 mg/L, što dokazuje da ne postoji čvrsta granica vrijednosti koja je specifična za bakterijsku infekciju, jer specifičnost raste na račun smanjenja osjetljivosti (konkretno za CRP 100 mg/L). 

Poznato je da CRP u nekim virusnim infekcijama (adenovirus, influenza) može biti upravo u rasponu 20-100 mg/L, pri čemu čak ni CRP 50 ili 80 mg/L nije 100% specifičan za bakterijsku infekciju, iako je u slučaju bakterijske infekcije u prosjeku veći nego kod virusne - vidi referencu Haran i suradnici. Problem je i što prva dobivena vrijednost ništa ne govori o dinamici, a vrlo rijetko znamo i ''defaultnu'' vrijednost nekog pacijenta pa ne možemo znati koliko je uvećanje CRP-a zapravo dramatično (npr. s 4 na 12 ili s 0.3 na 20 mg/L). 

Veći CRP, logično, znači i lošiju prognozu, tj. veći rizik za intenzivno liječenje pa i to treba uvažiti uz poznatu CURB-65 kategorizaciju pacijenata prema procijenjenom mortalitetu. Ipak, CURB-65 procjenjuje se tek pri potvrdi dijagnoze pneumonije. U usporedbi sa zdravim osobama, CRP 11 mg/L ima osjetljivost 94% i specifičnost 95% za isključenje pneumonije. Napominjem još jednom da je CRP pouzdaniji marker - osjetljiviji i specifičniji - od lekuocitoze. Rad u kliničkoj praksi nerijetko potvrđuje ovu činjenicu - npr. zdravi, mladi muškarac sa kliničkom slikom pneumonije, radiološki potvrđenom, CRP ~220mg/L i ukupnim leukocitima 8860/uL. Iako moram napomenuti da je u DKS konkretnog pacijenta - primjer iz prakse - bilo 7% nesegmentiranih granulocita, ta granica u broju leukocita koja diferencira virusnu od bakterijske infekcije dosta je nepouzdana i arbitrarna (WBC > 16000/uL rijetko se viđa), pa čak ni nesegmentirani granulociti nisu 100% osjetljivi niti specifični za bakterijsku infekciju. Toplo preporučam originalni rad Harana i suradnika iz 2013. iz kojeg je razvidno da su, među svim pacijentima koji su se klinički prezentirali kao ''ILI'', oni oboljeli od bakterijske infekcije u prosjeku imali 4.5% (1.95 - 7.09), a oni oboljeli od influenze 1.3% (0 - 2.87) nesegmentiranih granulocita u diferencijalnoj krvnoj slici. Nažalost, većina od nekolicine originalnih istraživanja koja sam pronašao na tu temu uglavnom se bave pedijatrijskom populacijom pa ne mogu ponuditi ozbiljnije podatke.

U razvijenim je zemljama standard etiološka dijagnostika za pneumoniju izazvanu Str. pneumoniae i Legionellom dokazivanjem antigena istih iz uzorka urina - osjetljivost i specifičnost testa za Str. pneumoniae su 50-80% i 90%, a za Legionellu 70-90% i 99%. Oni koji rade u domovima zdravlja u Hrvatskoj o tome mogu samo sanjati. Testovi su u proljeće 2018. bili još uvijek nedostupni i u Općoj bolnici Karlovac.

Konačno, ali ništa manje zanimljivo - radiološka dijagnostika kao zlatni standard. Očekivano, CT je puno osjetljiviji od konvencionalnog RTG u dijagnostici pneumonije, pogotovo ako su zahvaćeni gornji režnjevi, lingula ili ako se radi o atipičnoj pneumoniji. Međutim, treba biti oprezan i imati na umu da veća osjetljivost nekad znači i manju specifičnost - CT će tako prepoznati i infiltrate kod asimptomatskih pojedinaca, ili kod pojedinaca čiji klinički kontekst nije predramatičan - povukao bih paralelu sa uvođenjem high-sensitive troponina u kliničku praksu i porasta pozitivnih nalaza, koji su smanjili specifičnost dotične pretrage za dijagnozu akutnog infarkta miokarda. S obzirom na relativnu nedostupnost CT-a, ali i određene kontroverze po tom pitanju, RTG pluća ostaje pretraga prvog izbora za postavljanje dijagnoze pneumonije. Osjetljivost RTG procjenjuje se na oko 80-97%. Važno je napomenuti da treba slijediti klinički instinkt - ako kod pacijenata postoji čvrsta sumnja na pneumoniju, treba ponoviti pretragu u roku 48-72h, kada čak 50% inicijalno negativnih nalaza mogu biti pozitivni. Zanimljivo je i da se kod oko 30% pacijenata s nalazom sjena / infiltrata na plućima (''opacities'') isti ne mogu dokazati na CT snimkama - što znači da su to zapravo artefakti koji su krivo protumačeni kao patološki supstrat, a što umanjuje specifičnost RTG u dijagnostici bolesti plućnog parenhima, a koja se procjenjuje na 77-85%. Ipak, dok ultrazvuk pluća ne postane standard dijagnosticiranja pneumonije u OHBP-ima, ali i primarnoj zdravstvenoj zaštiti, a u razvijenim zemljama to već jest, RTG će ostati jedino i najbolje što imamo. Dok tome ne posvetim poseban članak, guglajte ''lung ultrasound pneumonia''.

Zaključujem: uredni vitalni znakovi smanjuju vjerojatnost pneumonije, no uvijek se treba voditi kliničkim kontekstom i slijediti instinkt; u nedostupnosti laboratorijske i radiološke opreme vodite pedantno medicinsku dokumentaciju i naručujte pacijente na kontrolne preglede - budite faca, dijagnosticirajte pneumoniju ''old school'' i spasite život.

Literatura :

https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death

Kasper DL, Fauci AS (2010) Harrison's Infectious Diseases. McGraw-Hill Medical

Stern SDC, Cifu AS, Altkorn D (2010) Symptom to diagnosis : an evidence-based guide. McGraw-Hill Medical

https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death

Self WH, Courtney DM, McNaughton CD, Wunderink RG, Kline JA (2013) High discordance of chest x-ray and computed tomography for detection of pulmonary opacities in ED patients: implications for diagnosing pneumonia. Am J Emerg Med. 31(2):401-5.

McGee S (2012) Evidence-based physical diagnosis. Elsevier

Nakanishi M, Yoshida Y, Takeda N, Hirana H, Horita T, Shimizu K, Hiratani K, Toyoda S, Matsumura T, Shinno E, Hutamura A, Ota M, Natazuka T (2011) Community-acquired pneumonia distinguished from influenza infection based on clinical signs and symptoms during a novel (swine) influenza A/H1N1 pandemic. Prim Care Respir J. 20(4):421-6.

Marrie TJ, Campbell GD, Walker DH, Low DE. Pneumonia. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL (2005) Harrison's Principles of Internal Medicine, 16th ed. New York. McGraw-Hill.1528-1541.

Usatine RP, Smith MA, Mayeaux EJ Jr, Chumley HS, (2013). The Color Atlas of Family Medicine, 2e. McGraw-Hill Medical

Moore M, Stuart B, Little P, Smith S, Thompson MJ, Knox K, Bruel A, Lown M, Mant D (2017) Predictors of pneumonia in lower respiratory tract infections: 3C prospective cough complication cohort study. Eur Respir J. 50(5): 1700434.

https://lifeinthefastlane.com/ccc/community-acquired-pneumonia/

Ebell MH (2007) Predicting Pneumonia in Adults with Respiratory Illness. Am Fam Physician. 76(4):560-562.

https://fpnotebook.com/Lung/Exam/DhrRlTDgnsPnmn.htm

NICE (2014) Pneumonia in adults: diagnosis and management. Clinical guideline [CG191]

Stolz D, Christ-Crain M, Gencay MM, Bingisser R, Huber PR, Müller B, Tamm M. (2006) Diagnostic value of signs, symptoms and laboratory values in lower respiratory tract infection. Swiss Med Wkly. 136(27-28):434-40.

Jae-Sik Jeon, Insoo Rheem, and Jae Kyung Kim (2017) C-Reactive Protein and Respiratory Viral Infection. Korean J Clin Lab Sci 49:15-21

Melbye H, Hvidsten D, Holm A, Nordbø SA, Brox J. (2004) The course of C-reactive protein response in untreated upper respiratory tract infection. Br J Gen Pract. 54(506):653-8.

Hohenthal U, Hurme S, Helenius H, Heiro M, Meurman O, Nikoskelainen J, Kotilainen P. (2009) Utility of C-reactive protein in assessing the disease severity and complications of community-acquired pneumonia. Clin Microbiol Infect. 15(11):1026-32.

Almirall J, Bolíbar I, Toran P, Pera G, Boquet X, Balanzó X, Sauca G; Community-Acquired Pneumonia Maresme Study Group. (2004) Contribution of C-reactive protein to the diagnosis and assessment of severity of community-acquired pneumonia. Chest. 125(4):1335-42.

Riley LK, Rupert J (2015) Evaluation of Patients with Leukocytosis. Am Fam Physician. 92(11):1004-11.

Haran JP, Beaudoin FL, Suner S, Lu S (2013) C-reactive protein as predictor of bacterial infection among patients with an influenza-like illness. Am J Emerg Med. 31(1):137-44.

Maughan BC, Asselin N, Carey JL, Sucov A, Valente JH (2014) False-negative chest radiographs in emergency department diagnosis of pneumonia. R I Med J (2013). 97(8):20-3.

Hagaman JT, Rouan GW, Shipley RT, Panos RJ (2009) Admission chest radiograph lacks sensitivity in the diagnosis of community-acquired pneumonia. Am J Med Sci. 337(4):236-40.

Laursen CB, Sloth E, Lambrechtsen J, Lassen AT, Madsen PH, Henriksen DP,4 Davidsen JR, Rasmussen F (2013) Diagnostic performance of chest X-ray for the diagnosis of community acquired pneumonia in acute admitted patients with respiratory symptoms. Scand J Trauma Resusc Emerg Med. 21(Suppl 2): A21.

https://appliedradiology.com/articles/ultrasound-for-pneumonia

Xia Y, Ying Y, Wang S, Li W, Shen H (2016) Effectiveness of lung ultrasonography for diagnosis of pneumonia in adults: a systematic review and meta-analysis. J Thorac Dis. 8(10): 2822-2831.