Rizici liječenja NSAR
S obzirom na široku dostupnost i upotrebu nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIDs - nonsteroidal anti-inflammatory drugs; NSAR - nesteroidni antireumatici) i velike stope prevalencije i incidencije bolesti, stanja i tegoba za koje je indicirana njihova primjena, a zbog opasnosti od gastrointestinalnih komplikacija, od gastropatije do akutno krvarećeg vrijeda, podsjećam kolegice i kolege na trenutni stav struke po tom pitanju.
Prema podacima dostupnim na stranicama HALMEDA-a, ibuprofen 600mg u šumećim granulama nosi veći rizik za vrijed od diklofenaka 100mg (Voltaren retard) ili celekoksiba 200mg (Celebrex): 1/1000 - 1/100 nasuprot 1/10 000 - 1/1000, uz napomenu da se ne spominje uz koju je dnevnu dozu povezana određena učestalost neželjenih pojava. Međutim, rezultati meta-analize iz 2012.g. govore drugačije: relativni rizik za gastrointestinalne komplikacije najmanji je za ibuprofen (1.84), velik za ketoprofen, naproksen i indometacin (3.9 - 4.2), a najveći za piroksikam (7.43), uz bitnu napomenu da se navedeni relativni rizici odnose na male doze dotičnih lijekova, dok se pri korištenju većih doza rizik povećava 2 - 3 puta. Na stranicama Medscape-a dostupan je grafički prikaz koji pokazuje obrnuto-proporcionalni odnos učestalosti gastrointestinalnih i kardiovaskularnih komplikacija, a naglašeno je i da 150mg diklofenaka u većoj mjeri ublažava bol od 200mg celekoksiba, 1000mg naproksena i 2400mg ibuprofena.
Prema smjernicama American College of Gastroenterology iz 2009.g., pacijenti se mogu svrstati u 3 skupine rizika za gastrointestinalne komplikacije uzrokovane NSAR. Prilažem tablicu. U pacijenata srednjeg rizika protektivne mjere podrazumijevaju liječenje COX-2 inhibitorom ili NSAR-om uz inhibitor protonske pumpe (IPP) ili misoprostol, a pacijenti visokog rizika trebali bi uzimati COX-2 inhibitore uz obaveznu zaštitu IPP-om ili misoprostolom. Smjernice također preporučuju da pacijenti s povećanim kardiovaskularnim rizikom, a niskim ili umjerenim rizikom od gastrointestinalnih komplikacija, koriste naproksen uz zaštitu IPP-om ili misoprostolom, dok bi oni s visokim rizikom od gastrointestinalnih komplikacija trebali izbjegavati upotrebu nesteroidnih antireumatika.
Osim neželjenih učinaka na probavni i kardiovaskularni sustav, treba anticipirati i neželjene učinke na dišni sustav (astma), kožu (urtikarija, osip, Stevens-Johnsonov sindrom), središnji živčani sustav (glavobolja, tinitus), krv i krvotvorne organe (trombocitopenija, neutropenija, aplastična anemija) i jetru (poremećaji funkcionalnih testova, rijetko zatajenje jetara).
Sve zainteresirane za ovu temu upućujem na članak dr. Krznarića i dr. Kunović dostupnog na sljedećoj web adresi: https://hrcak.srce.hr/102970 , kao i na izvore navedene niže.
Zanimljivost za sve kolegice i kolege nepovjerljive prema topikalnim pripravcima nesteroidnih antireumatika (dalje NSAR), kao što su Deep Relief, Voltaren i Fastum gel. Prema istraživanju kolaboracije Cochrane, pripravci NSAR su za lokalno liječenje akutne boli značajno uspješniji od placeba (gel istovjetan tvorničkom pripravku, ali bez aktivne tvari - NSAR-a), što se očitovalo kao barem 50% manji intenzitet boli ili značajno subjektivno poboljšanje; NNT (number needed to treat) je za pripravke diklofenaka, ketoprofena i ibuprofena bio manji od 4, a kako slijedi: 1.8, 2.5, 3.9. Prema tome, očito je da NSAR u topikalnim pripravcima djeluju, iako je možda nejasan točan mehanizam djelovanja - difuzija kroz kožu i potkožje do oboljelih mekih tkiva ili sustavni učinak ili možda i jedno i drugo.
Ovakvi su pripravci idealni za liječenje pacijenata visokog rizika za gastrointestinalne komplikacije u slučaju ozljede i akutne boli, a koji nisu alergični na neki od sastojaka. U liječenju kronične boli zbog osteoartritisa postignuti su značajno lošiji rezultati - NNT za diklofenak 9.8, a za ketoprofen 6.9 - međutim, rezultati su ponovo bili značajno bolji nego pri liječenju placebom: 60% pacijenata liječenih kroz 6 - 12 tjedana osjetilo je značajno poboljšanje.
Također sve zainteresirane upućujem na tablicu Oxford League table kako bi se upoznali s hijerarhijom učinkovitosti za konvencionalne i nekonvencionalne NSAR. Zanimljivo, NNT za 60mg kodeina je 16, za 50mg tramadola 8, a za 10mg morfija parenteralno 2.9, dok je NNT za 800mg ibuprofena 1.6.
Kada govorimo o COX-2 selektivnim NSAR, konkretno o celekoksibu, treba uzeti u obzir nedavno objavljene rezultate PRECISION studije, prema kojoj celekoksib (100mg x2 /dan) ne nosi veći kardiovaskularni rizik u usporedbi sa ibuprofenom (600mg x3 /dan) i naproksenom (375mg x2 /dan). Sklonost trombotskim događajima posljedica je selektivne inhibicije COX-2 enzima: u endotelu se smanjuje proizvodnja prostaciklina, a proizvodnja tromboksana A2 ostaje nepromijenjena. Međutim, treba pažljivo proučiti metodologiju studije i uzeti u obzir kritike, unatoč optimističnim rezultatima, a ne treba zanemariti ni činjenicu da je studiju financirao Pfizer (85% studija koje financira farmaceutska industrija ima pozitivne rezultate, u usporedbi s 50% studija koje ista ne financira). Izdvojio bih da studija potvrđuje sigurniji gastrointestinalni profil celekoksiba, međutim, pokazuje se da je ibuprofen gastrotoksičniji od naproksena, što je u suprotnosti s rezultatima SOS studije, meta-analize koju sam citirao u ranijem članku. Podsjećam i na meta-analizu iz 2006. prema kojoj je rizik za infarkt miokarda pri liječenju celekoksibom veći oko 2 puta nego pri liječenju diklofenakom ili ibuprofenom. Nedavno je u SAD-u odobren pripravak meloksikama u dozi 5mg za liječenje osteoartritisa; meloksikam u maloj dozi od 7.5mg, odnosno 5mg preferira COX-2 enzim, što ga čini manje gastrotoksičnim, ali ostaje pitanje njegove pozicije na ljestvici kardiovaskularne toksičnosti.
Za kraj, ponovo podsjećam na čimbenike važne za procjenu gastrointestinalnih rizika pri liječenju NSAR-ima, što ima implikacije na mjere gastroprotekcije, i skrećem dodatnu pažnju na procjenu kardiovaskularnog rizika pri izboru nesteroidnog analgetika - COX selektivni ili neselektivni - te sve zainteresirane upućujem na dolje citirane studije.
Literatura :
https://www.almp.hr
https://www.medscape.org/viewarticle/854599
Castellsague J, Riera-Guardia N, Calingaert B, Varas-Lorenzo C, Fourrier-Reglat A, Nicotra F, Sturkenboom M, Perez-Gutthann S; Safety of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (SOS) Project. (2012) Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review and meta-analysis of observational studies (the SOS project). Drug Saf. 35(12):1127-46.
Laine L, Bombardier C, Hawkey CJ Davis B, Shapiro D, Brett C, Reicin A. (2002) Stratifying the risk of NSAID-related upper gastrointestinal clinical events: results of a double-blind outcomes study in patients with rheumatoid arthritis. Gastroenterology. 123(4):1006-12
Lanza FL, Chan FK, Quigley EM; Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology (2009) Guidelines for prevention of NSAID-related ulcer complications. Am J Gastroenterol. 104(3):728-38
Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ (2011) Temeljna i klinička farmakologija. 11.izd. Zagreb: Medicinska naklada
Derry S, Moore RA, Rabbie R (2012) Topical NSAIDs for chronic musculoskeletal pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 12;(9):CD007400
Derry S, Moore RA, Gaskell H, McIntyre M, Wiffen PJ. (2015) Topical NSAIDs for acute musculoskeletal pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 11;(6):CD007402
Ong CKS, Lirk P, Tan CH, Seymour RA (2007) An Evidence-Based Update on Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Clin Med Res. 5(1): 19-34.
https://www.medscape.com/viewarticle/871835#vp_2
https://www.vivlodexhcp.com/
Caldwell B, Aldington S, Weatherall M, Shirtcliffe P, Beasley R (2006) Risk of cardiovascular events and celecoxib: a systematic review and meta-analysis. J R Soc Med. 99(3): 132-140.